5ª Postagem - Receptores de Insulina

A insulina regula tanto o metabolismo de enzimas sensíveis quanto a transcrição de determinados genes. 

O receptor de insulina consiste de duas cadeias α idênticas que estão localizadas na parte de fora da membrana plasmática, e de duas cadeias β dentro da membrana (olhe a figura). As cadeias α possuem o local de ligação da insulina, enquanto o β é o local que ocorre a fosforilação de proteínas especificas, assim é considerado uma proteína quinase, que é responsável por fosforilação de diversos substratos. 

E como isso ocorre?

A ligação da insulina na cadeia α promove a dimerização do dímero αβ, esse processo acarreta a fosforilação da Tyr, que é uma subunidade da cadeia β,  observe na imagem que para esse processo é usado o fosfato do ATP. Tão logo o processo é uma autofosforilação, ativando o domínio da tirosina quinase que então catalisa a fosforilação de outras proteínas-alvo.  

Agora observe nessa outra imagem toda a cascatas de enzimas ativadas que depois ocorre. Veja que ela se finaliza com a transcrição gênica, para promover mudanças na célula. 

Assim o resultado de um catalisador que ativa um segundo catalisador, que ativa um terceiro catalisador é uma cascata de sinalização que amplifica o sinal inicial em várias ordens de grandeza. 

Como pode se observar todo esse processo pode causa inúmeras respostas a insulina, mas essas respostas podem ser divididas em grandes grupos: 

1. A insulina anula a fosforilação estimulada pelo glucagon;
2. A insulina trabalha através da cascata de fosforilação que estimula a fosforilação de diversas enzimas;
3. A insulina induz e reprime a síntese de enzimas específicas;
4. A insulina age como fator de crescimento e tem um efeito usual estimulatório na síntese de proteínas;
5. A insulina estimula o transporte de glicose e aminoácidos para o interior da célula. 

 Quando esses receptores de insulina não estão funcionando corretamente podem dar origem a Diabetes Mellitus. Que podem ser de dois tipos, a do tipo 1 não está relacionada com os receptores de insulina, visto que o problema é decorrente da baixa produção de insulina pelas células β do pâncreas. Já a tipo 2 ocorre a resistência a insulina que pode ser ocasionada pela mutação de seus receptores, que ocasiona a deficiência de transporte de glicose para dentro da célula.  Os sintomas da diabetes podem incluir: poliúria (aumento do volume urinário); polidipsia (sede aumentada e aumento de ingestão de líquidos); polifagia (apetite aumentado). 

Referências:
http://pt.wikipedia.org/wiki/Diabetes_mellitus
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302006000200022&script=sci_arttext

Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.

NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002

4ª Postagem - Proteínas G.

Imagine esses sintomas em um paciente: diarreia volumosa, tipo água de arroz; dores do tipo cólica; náuseas; vômitos; taquicardia, anúria (micção abaixo de 100 mililitros), hipotermia. Todos eles são sintomas da cólera - "a doença dos países pobres", essa patologia é causada pelo vibrião colérico (Vibrio Cholerae), uma bactéria que se aloja no intestino e libera uma super toxina que causa uma diarreia intensa. 

Mas por que a cólera é responsável por essa diarreia intensa? 

A resposta está na sinalização celular que já foi bastante teorizado nas postagens passadas. Para se entender a causa da cólera, é preciso que se fale de outro tipo de mecanismo de transdução de sinal que ocorre na células: Receptores Ligados a Proteína G e a Mensageiros Secundários. 
As proteínas G são compostas de subunidades α,  β e γ. Existe uma subunidade GTP/GDP ligada a α; quando ela é GDP, o α permanece ligado ao dímero βγ e o receptor não está ocupado.

Observe uma proteína G com suas subunidades α, β e γ.

Quando o hormônio se liga, ele causa uma mudança conformacional no receptor que ativa a dissociação do GDP e a ligação do GTP. A troca do GDP por GTP dissocia a subunidade α do receptor de βγ. A novo dímero αGTP se liga a enzima alvo na membrana, alterando sua atividade, por exemplo, ativando a adenilil-ciclase, aumentando, assim, a síntese de AMPc.

Com o tempo, ocorre hidrólise de GTP em GDP e Pi, então, se dissocia de sua protéina alvo, a adenilil-ciclase, refazendo a proteína G αβγ, a qual pode voltar a se ligar ao receptor de hormônio desocupado. E como funciona a adenilil-ciclase?

Ela produz  AMPc, que exerce diversos efeitos na célula. Ele é um ativador alostérico da proteína-quinase A, que é responsável pela fosforilação de um grande número de enzimas metabólicas, fornecendo respostas rápidas a hormônios, como o glucagon. Ela também ativa uma rota lenta de transcrição gênica. Além de em alguns tipos celulares ativar diretamente canis regulados por ligantes. 

Mas como a toxina da cólera funciona? Ela inibe a atividade GTPase da proteína G, ou seja, ela impede que ocorra a hidrólise de GTP em GDP e Pi na subunidade  α, deixando-a impedida de refazer o trímero αβγ. Consequentemente, a proteína G fica sempre ativada, aumentando a produção de AMPc, que faz com que o canal CFTR seja ativado, resultando em secreção de íon cloreto e sódio para dentro do lúmen intestinal, essa saída é acompanhada de perda de água, que resulta em diarreia aquosa e vômito. 

O vídeo abaixo mostra como funciona a atividade da proteína G na ativação da adenilil-ciclase: 

Referências: 

Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.

NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002

http://www.uff.br/neuroimuno/tese%20Mariana%20Pereira.pdf

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302001000300004

http://www.researchgate.net/publication/237310692_O_Papel_das_GProtenas_na_Fisiopatologia_das_Doenas_Cardiovasculares/links/0c96052c45f99dadf2000000

http://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%B3lera

3ª Postagem - Canais Iônicos e a Fibrose Cística

Hoje abordaremos acerca dos canais iônicos, que são importantes receptores celulares. Para facilitar o entendimento usaremos como exemplo a sinalização que ocorre entre neurônio-músculo mediada pela acetilcolina. Todos devem está lembrados que a acetilcolina é um neurotransmissor, ela é secretada decorrente de um estímulo chamado de potencial de ação. 

A acetilcolina se difunde através de uma sinapse para provocar sua resposta no músculo e promover o movimento. Antes de sua liberação, ela está localizada em vesículas que possuem canais de cálcio. Quando o potencial de ação chega até essa vesícula os canais de cálcio se abrem permitindo a entrada desses íons e a saída da acetilcolina, por meio de sua fusão com a membrana plasmática da vesícula. 

Após ser liberada ela irá se difundir até chegar no seu receptor, que é um canal iônico. Esses tipos de receptores são como funis, observe a imagem abaixo:

A medida que a acetilcolina se liga a seu receptor ocorre uma mudança conformacional que permite a abertura do "funil" e a entrada dentro da célula de íons Na+ e de K+ para fora. Essa mudança de concentração iônica ativa diversas sequências de eventos que dispara a resposta celular e por fim a contração da fibra muscular. 

Logo, canais iônicos são receptores que por meio de um sinal mudam sua conformação permitindo a entrada ou saída de um íon da célula. 

RELAÇÃO CLÍNICA:

A Fibrose cística é uma doença genética, em que as manifestações clínicas são decorrentes da disfunção da proteína  Cystic Fibrosis Transmembrane Condutance Regulator (CFTR), que tem como função agir como canal de cloro. 

O não funcionamento adequado dos canais de cloro causam inúmeras consequências para o paciente. Já que sua função é regular o balanço entre íons e água, regulando assim o o transporte de suco gástrico, suor e mucos. Causa, assim, acúmulo de muco no trato digestivo, pulmões e outros locais. 

Não existe uma cura definitiva para a doença, e os portadores ainda morrem jovens(entre 20 e 40 anos), decorrente sobretudo de problemas pulmonares. 




REFERÊNCIA:
Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.
http://revista.hupe.uerj.br/detalhe_artigo.asp?id=72
http://pt.wikipedia.org/wiki/Fibrose_c%C3%ADstica
http://drauziovarella.com.br/letras/f/fibrose-cistica/

2ª Postagem - Introdução a Cascata Enzimática

Olá leitores, na postagem anterior comentamos acerca da Sinalização Celular e sua importância na homeostasia do corpo. Hoje iremos tratar da Cascata Enzimática que é o outro foco do blog. Porém, é preciso está ciente que o objetivo do blog é decorrer sobre a sinalização celular e mostrar as reações em cascata que ocorrem nesse processo. 

Dessa forma, antes é preciso conceituar o que é cascata enzimática. Observe a imagem abaixo:

Vejam que o produto de uma reação na imagem é o reagente da próxima reação, esse é conceito de cascata. Ou seja, "uma cascata bioquímica é uma série de reações químicas em que as substâncias de uma reação são consumidas na seguinte reação."

Na sinalização celular esse processo é bastante comum, por isso a importância de conceituá-lo. Ele pode ocorrer através de uma amplificação do sinal, isso ocorre quando uma enzima associada a um receptor de sinal é ativado e logo após ativa inúmeras moléculas de uma segunda enzima, que depois ativa outras milhares de moléculas de uma terceira enzima e assim por diante. Aumentando o número de moléculas afetadas geometricamente. 

Para simplificar e exemplificar o assunto falaremos da cascata de coagulação sanguínea. Ela pode ocorrer através de duas vias: extrínseca e intrínseca (acompanhe a imagem abaixo para facilitar o entendimento). Os fatores para que ocorra a via intrínseca estão no sangue e ela inicia pela ativação do fator XII. Já a extrínseca é tecidual e incia com a ativação do fator VII, perceba na imagem que as duas vias vão ativar um fator em comum, o X. Logo após, o fator X converte a Protrombina em Trombina, que por sua vez converter fibrinogênio em fibrina. E é esta a responsável pela fortalecimento do  tampão plaquetário, que tempo antes foi feito pelas plaquetas. Observem que para atingir o objetivo foi preciso passar por inúmeros fatores, que desencadearem uma resposta final: a coagulação sanguínea. 

RELAÇÃO CLÍNICA:

A hemofilia A é uma deficiência recessiva ligada ao sexo que afeta o fator XII da coagulação. Tem como sintomas a presença de muitos hematomas, além de sangramentos nas articulações e intracranianos. O diagnóstico é feito através de exames que medem as dosagens dos níveis do fator XII. O tratamento é feito através do uso do próprio fator XII, que foi clonado através das técnicas de DNA recombinante. Os hemocentros distribuem gratuitamente essa medicação.  

Referências:
SMITH, Collen. Bioquímica Medica Básica de Marks. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Coagula%C3%A7%C3%A3o_sangu%C3%ADnea
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842010000500016
http://drauziovarella.com.br/letras/h/hemofilia/

1ª Postagem - Sinalização Celular: Como as células se comunicam?

Pense em uma bactéria, ela precisa constantemente averiguar o meio a sua volta, saber como está o PH, a pressão, se existe ou não a presença de químicos nocivos e entre outros. Dependendo do meio, ela possui diferentes respostas, por exemplo, na presença de substâncias químicas prejudiciais, a tendência é se afastar desse meio, através de pseudopodos. Assim, pode se concluir que um sinal extracelular causa uma resposta intracelular.

Nos seres multicelulares ocorre a mesma coisa, uma planta pode mudar de forma conforme a maneira que recebe a intensidade solar. Nós, humanos, também temos sinalização celular, por exemplo, as células do nosso centro respiratório, localizado no encéfalo, recebe mensagem da concentração de oxigênio no sangue e responde a esse sinal de duas formas: aumentando a ventilação pulmonar ou a diminuindo.

Assim, sinalização celular é uma complexa comunicação celular, que determina que atividades e funções a célula vai desempenhar, para que ocorra é preciso ter um mensageiro químico, que vai levar a mensagem para o alvo, e um receptor ou transdutor de sinal, que vai receber a mensagem.  

 

1. Mensageiro Químico:

É o que transmite a mensagem entre as células, elas são secretadas por uma célula em resposta a um estímulo e depois vão para as células alvo. Por exemplo, os neurotransmissores, que através de um estímulo (sinal elétrico) vão para as células alvos (músculo, glândula ou outro neurônio). Mas existem outros mensageiros: os hormônios, retinóides, eicosanoides e fatores de crescimento. Eles podem ser divididos em:

1.1 Endócrinos: transportados pelo sangue da célula produtora para a célula alvo;

1.2 Parácrinos: age em uma célula vizinha;

1.3 Autócrinos: agem na mesma célula que produz.

 

2. Receptor ou Transdutor de Sinal:

São proteínas que possuem um sítio de ligação específico para um mensageiro químico e outra que interage com outra proteína ou com o DNA. Elas podem ser divididas em:

2.1 Receptores de Ligação Plamática: é uma ligação extracelular e é usada por mensageiros hidrofílicos, que não conseguem atravessar a membrana plasmática. Elas podem ser canais iônicos, receptores tirosina-quinase, receptores serina/treonina-quinase ou receptor hepta-helicoidais.

2.2 Receptor de Proteínas de Ligação Intracelular: os mensageiros são capazes de difundir para dentro da célula. Grande exemplo, são os hormônios esteroides, que são lipossolúveis.

 

Após a ligação do mensageiro com um receptor, ele irá causar uma resposta intracelular, esse processo é chamado de transdução de sinal. Nos receptores intracelulares, geralmente eles causam modificação na transcrição de genes. Já nos receptores extracelulares, pode ocorrer a passagem da mensagem pra outro mensageiro, fosforilação de outros receptores ou a ativação de outras proteínas (como a proteína G). Todos esses processos serão deixados claros nas outras postagens. O importante de início entender que as células comunicam entre si e que elas fazem essa transmissão através de mensageiros químicos e receptores de sinal.

 

RELAÇÃO CLÍNICA:

Miastenia Grave é uma doença autoimune adquirida, em que os receptores de acetilcolina são atacados por anticorpos patogênicos. Tal fato provoca a inabilidade da acetilcolina de estimular a contração muscular, já que os receptores estão em pequeno número. Tem como principal sintoma a fraqueza muscular, além da dificuldade de formar palavras, queda das pálpebras, visão dupla entre outros. Com um tratamento  adequado, a maioria dos pacientes possuem boa qualidade de vida.

Referência:
NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002.
SMITH, Collen. Bioquímica Medica Básica de Marks. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Miastenia_grave