Imagine esses sintomas em um paciente: diarreia volumosa, tipo água de arroz; dores do tipo cólica; náuseas; vômitos; taquicardia, anúria (micção abaixo de 100 mililitros), hipotermia. Todos eles são sintomas da cólera - "a doença dos países pobres", essa patologia é causada pelo vibrião colérico (Vibrio Cholerae), uma bactéria que se aloja no intestino e libera uma super toxina que causa uma diarreia intensa.
Mas por que a cólera é responsável por essa diarreia intensa?
A resposta está na sinalização celular que já foi bastante teorizado nas postagens passadas. Para se entender a causa da cólera, é preciso que se fale de outro tipo de mecanismo de transdução de sinal que ocorre na células: Receptores Ligados a Proteína G e a Mensageiros Secundários.
As proteínas G são compostas de subunidades α, β e γ. Existe uma subunidade GTP/GDP ligada a α; quando ela é GDP, o α permanece ligado ao dímero βγ e o receptor não está ocupado.
Quando o hormônio se liga, ele causa uma mudança conformacional no receptor que ativa a dissociação do GDP e a ligação do GTP. A troca do GDP por GTP dissocia a subunidade α do receptor de βγ. A novo dímero αGTP se liga a enzima alvo na membrana, alterando sua atividade, por exemplo, ativando a adenilil-ciclase, aumentando, assim, a síntese de AMPc.
O vídeo abaixo mostra como funciona a atividade da proteína G na ativação da adenilil-ciclase:
As proteínas G são compostas de subunidades α, β e γ. Existe uma subunidade GTP/GDP ligada a α; quando ela é GDP, o α permanece ligado ao dímero βγ e o receptor não está ocupado.
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| Observe uma proteína G com suas subunidades α, β e γ. |
Quando o hormônio se liga, ele causa uma mudança conformacional no receptor que ativa a dissociação do GDP e a ligação do GTP. A troca do GDP por GTP dissocia a subunidade α do receptor de βγ. A novo dímero αGTP se liga a enzima alvo na membrana, alterando sua atividade, por exemplo, ativando a adenilil-ciclase, aumentando, assim, a síntese de AMPc.
Com o tempo, ocorre hidrólise de GTP em GDP e Pi, então, se dissocia de sua protéina alvo, a adenilil-ciclase, refazendo a proteína G αβγ, a qual pode voltar a se ligar ao receptor de hormônio desocupado. E como funciona a adenilil-ciclase?
Ela produz AMPc, que exerce diversos efeitos na célula. Ele é um ativador alostérico da proteína-quinase A, que é responsável pela fosforilação de um grande número de enzimas metabólicas, fornecendo respostas rápidas a hormônios, como o glucagon. Ela também ativa uma rota lenta de transcrição gênica. Além de em alguns tipos celulares ativar diretamente canis regulados por ligantes.
Mas como a toxina da cólera funciona? Ela inibe a atividade GTPase da proteína G, ou seja, ela impede que ocorra a hidrólise de GTP em GDP e Pi na subunidade α, deixando-a impedida de refazer o trímero αβγ. Consequentemente, a proteína G fica sempre ativada, aumentando a produção de AMPc, que faz com que o canal CFTR seja ativado, resultando em secreção de íon cloreto e sódio para dentro do lúmen intestinal, essa saída é acompanhada de perda de água, que resulta em diarreia aquosa e vômito.
Referências:
Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.
NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002
http://www.uff.br/neuroimuno/tese%20Mariana%20Pereira.pdf
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302001000300004
http://www.researchgate.net/publication/237310692_O_Papel_das_GProtenas_na_Fisiopatologia_das_Doenas_Cardiovasculares/links/0c96052c45f99dadf2000000
http://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%B3lera
A identificação de mutações naturais nos GPCRs e mesmo nas sub-unidades a das proteínas Gs e a associação causal destas mutações com diversas endocrinopatias sem dúvida alguma em muito contribuiu para a melhor compreensão de aspectos estruturais e funcionais destes receptores e destas proteínas sinalizadoras. Além disso, diversos aspectos da fisiologia endócrina são constantemente atualizados através de novas descobertas nesta área. Entretanto, para a grande maioria das endocrinopatias, o diagnóstico funcional ainda depende das medidas das concentrações dos hormônios considerados relevantes para determinada situação, e o tratamento ainda se baseia na reposição do(s) hormônio(s) deficiente(s) ou na correção clínica ou cirúrgica de um estado de hipersecreção hormonal.
ResponderExcluirReferência:
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302001000300004
Vale mencionar que modificações covalentes das sub-unidades a através da ação de toxinas bacterianas como as da cólera e pertussis, assim como diversas mutações ativadoras e inativadoras das sub-unidades a, podem modificar o ciclo da GTPase e conseqüentemente levar a diversos tipos de alterações hormonais que podem ser revisados em artigos específicos. Um aspecto funcional essencial no que diz respeito às proteínas Gs é o ciclo da GTPase. As proteínas Gs agem como interruptores, ou timing switches. Neste sentido, quando a conformação GDP+sub-unidades a, b e g está presente, a sub-unidade a está associada com o dímero bg, o mecanismo de transdução de sinal está "desligado" e a interação com o efetor não se concretiza. Uma vez que o agonista se liga ao GPCR, este receptor vai agir cataliticamente no sentido de liberar o GDP que estava fortemente ligado à sub-unidade a, permitindo a ligação do GTP a esta sub-unidade. Esta ligação faz com que a sub-unidade a assuma uma conformação "ligada", o que permite que esta se dissocie do complexo bg e que possa modular a atividade do efetor. Mesmo as sub-unidades bg também podem modular a atividade de determinados efetores. Uma atividade intrínseca da GTPase da sub-unidade a funciona como um regulador de tempo de reação, fazendo com que GDP seja novamente formado e que a sub-unidade a reassuma sua conformação "desligada". Finalizando o ciclo, o heterotrímero a, b e g se associa novamente, aguardando que o receptor seja mais uma vez ativado para dar início a um novo ciclo.
ResponderExcluirhttp://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302001000300004
Para nós que vamos lidar com a saúde das pessoas é importante sabermos sobre o mecanismo desencadeador das doenças, como o tétano, que foi bem abordado na postagem. Devido a influencia direta da proteína G, é importante citar que existem vários tipos de proteínas G. A proteína Gs ativa a adenilato ciclase, estando envolvida no aumento da resposta celular, por isso é chamada de estimulatória. A proteína Gq está envolvida na ativação da enzima fosfolipase C, que participa também da formação de segundos mensageiros. A proteína Gi inibe a atividade da enzima adenilato ciclase e por isso é dita inibitória. Esses são os tipos mais conhecidos e que estão relacionados com o desencadeamento da cólera.
ResponderExcluirFonte: file:///C:/Users/Ac%C3%A1ssio/Downloads/7577-29096-6-PB.pdf
Outra patologia que envolve também o modo de funcionamento da Proteína G é a doença de Parkinson. De forma a aliviar os sintomas da doença de Parkinson, deve ocorrer estimulação dos receptores de dopamina que irão consequentemente estimular as proteínas G. As subunidades alfa são aquelas que estão relacionadas com a doença de Parkinson. O único propósito da dopamina ao estimular os receptores de dopamina é fazer com que a subunidade α se separe do resto da proteína. Se isto não acontecesse então todos teríamos a doença de Parkinson. Quando a parte α é libertada da restante proteína G, toma lugar a ação final da série de eventos, via AMPc, que leva à inibição da contracção muscular.
ResponderExcluirFonte: http://parkinsonipbessa.blogspot.com.br/2013/01/proteina-g.html
A Organização Mundial de Saúde recomenda foco na prevenção, preparação e resposta para combater a propagação da cólera. Eles também enfatizam a importância de um sistema eficaz de vigilância. Os governos podem desempenhar um papel em todas essas áreas, bem como na prevenção da cólera ou indiretamente facilitando a sua propagação.
ResponderExcluirApesar da cólera poder ser fatal, a prevenção da doença é normalmente simples se práticas de saneamento apropriadas forem seguidas. Nos países desenvolvidos, devido a práticas avançadas quase universais de tratamento de água e saneamento, a cólera já não é uma grande ameaça à saúde. O último grande surto de cólera nos Estados Unidos ocorreu em 1910-1911. Práticas de saneamento eficaz, se instituídas e cumpridas a tempo, geralmente são suficientes para parar uma epidemia.
Referência: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs107/en/
É interessante notar também que os receptores ligados a proteína G também se relacionam com o infarto do miocárdio. Vários estudos têm descrito um aumento, ao invés de uma diminuição, na densidade de receptores beta-adrenérgicos na membrana plasmática de corações isquêmicos. Devido à perda de fosfatos de alta energia na isquemia miocárdica aguda, o acoplamento de receptores beta e a transdução do sinal estão completamente abolidos, ocorrendo uma preponderância de fenômenos externos em relação aos internos, levando a um aumento de beta-receptores na superfície celular.
ResponderExcluirfonte:http://www.researchgate.net/publication/237310692_O_Papel_das_G-Protenas_na_Fisiopatologia_das_Doenas_Cardiovasculares/links/0c96052c45f99dadf2000000
Interessante a relação da cólera com os receptores da proteína G. Alterações nesses receptores também podem estar ligados a problemas como esquizofrenia e morte súbita infantil. Quanto a cólera, ela possui contágio fecal-oral, que ocorre por meio de água e de alimentos contaminados pelas fezes ou pela manipulação de alimentos por pessoas contaminadas. Já houve, também, situações em que peixes, frutos do mar, crus ou mal cozidos, e gelo fabricado com água não tratada foram veículos de transmissão da doença. Voltando a falar das proteínas G, muitas drogas, incluindo a alergia e a medicamentação e as drogas do coração para a doença de Parkinson e de Huntington, agem nos GPCRs (receptores acoplados da proteína G). Isso, pois os GPCRs ficam na membrana de pilha e detecta-se várias moléculas fora das pilhas. Quando determinadas moléculas lhes ligam, a estrutura do receptor desloca de modo que transmita seu sinal dentro da pilha. Estas moléculas de ativação são referidas como os agonistas. Porém, os GPCRs podem igualmente ligar “antagonistas,” os compostos que obstruem a atividade dos receptors impedindo que os agonistas liguem, tratando a doença.
ResponderExcluirReferências: http://drauziovarella.com.br/letras/c/colera/
http://www.news-medical.net/news/20110311/10194/Portuguese.aspx
As proteinas Gs intermediam a transmissão do sinal entre os receptores acoplados às proteínas Gs (GPCRs) e efetores múltiplos, tais como enzimas e canais iônicos. Os genes que codificam as proteínas Gs são membros de uma superfamília de genes que codificam proteínas que se ligam a nucleotídeos guanina com alta afinidade e especificidade. As proteínas Gs são heterotrímeras, constituídas pelas sub-unidades a, b e g. A sub-unidade a se liga aos nucleotídeos guanina enquanto as sub-unidades b e g formam um dímero, através de uma ligação não covalente mas suficientemente forte para funcionar como uma unidade. Já foram descritos 16 genes para as sub-unidades a, com graus de expressão e especificidade de ligação ao receptor e ao efetor variáveis. As proteínas Gs são intermediárias essenciais para o mecanismo de transdução de sinal, ligando-se a diversos GPCRs, localizados na superfície celular.
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