9ª Postagem - Segundos Mensageiros - Parte 2

Na postagem de hoje continuaremos abordando os segundos mensageiros, dando ênfase a outras moléculas essenciais para o funcionamento adequado de um processo de sinalização celular. 

1. Cálcio: desempenha um papel importante na transdução de vários sinais, principalmente, os que levam a respostas celulares. Entre eles podem ser citados: motilidade celular, fertilização de ovos, neurotansmissão e secreção de proteínas. É preciso que se mantenha um nível adequado de cálcio dentro e fora da célula. Quando se ocorre elevações ou reduções desses níveis, são utilizados mecanismos rigorosos, como a compartimentalização celular. Por exemplo, as concentrações intracelulares de cálcio podem ser reduzidas com seu sequestro para o retículo endoplasmático ou para a mitocôndria. 
2. Calmodulina: é uma proteína encontrada em todas as células de animais e plantas. A ligação de cálcio induz uma mudança conformacional na calmodulina, permitindo que ela se ligue a proteínas-alvo como a AMPc-PDE. Ela está envolvida em diversos mecanismos, através de ativação de efetores alvos, pode-se citar sua relação com a regulação do metabolismo de combustíveis, na permeabilidade iônica, na biologia de neurotransmissores. Além do mais, alguns camundongos deficientes em adenil ciclase calmodulina-dependente são deficientes de memória espacial, mostrando o papel desse segundo mensageiro nessa função. 
   
3. Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2): está relacionado na produção de dois outros segundos mensageiros:
1. 1,4,5 - trifosfato de inositol (IP3): está relacionado a mobilização de reservas do cálcio intracelular. Calcula-se que o IP3 estimulado libere de 20 a 30 íons cálcio. Revelando que o processo funciona como uma cascata, em que através de concentrações nanomolares de IP3 se obtém concentrações milimolares de cálcio. 
2. Diacilglicerol: ativa a proteína quinase C, esta fosforila uma grande variedade de pproteínas alvos de sinal em serina ou treonina.
4. Eicosanoides: são derivados do ácido araquidônico e agem como hormônios e sinalizam através de receptores ligados à proteína G. Apresentam como atividades biológicas: 

• Modulação da contração do músculo liso;
• Agregação de plaquetas;
• Secreção do ácido gástrico;
• Equilíbrio Hidroeletrolítico. 
• Mediação de Dor;
• Resposta Inflamatória. 
• Um tios de eicosanoides se destaca e merecem ser citado:
• Prostaglandinas - sua conversão do ácido araquidônico necessita das ciclooxigenase - COX. Duas isoformas de ciclooxigenase são foram encontradas, a COX-1, que é expressa continuamente e a COX-2, expressa através de respostas inflamatórias. Muitas drogas anti-inflamatórias não esteroides (AINES) como a aspirina, agem reduzindo a inflamação e aliviando a dor através do bloqueio da COX-1 ou COX-2, mas tem como efeitos colaterais: sagramento e inflamação da mucosa gástrica.
  
   

Fonte:

Baynes, John W; Dominiczack, Marek H. Bioquímica Médica.[Tradução da 2ª edição Bárbara de Alencar Leão Martins].Editora Elsevier.Rio de Janeiro,2007

8ª Postagem - Segundos Mensageiros - Parte 1

Os segundos mensageiros são as moléculas envolvidas na transdução de sinal, elas recebem um sinal de um primeiro mensageiro e, em alguns casos, promovem a formação de um cascata, amplificando a sinalização.

O AMP cíclico - é derivado do ATP pela ação catalítica da enzima de sinalização adenilato ciclase, essa etapa é a ativação. Já a desativação ocorre através da sua hidrólise, resultando em 5'-AMP, catalisada pela enzimas fosfodiesterases. A maior importância do cAMP está na regulação da degradação do glicogênio, vários experimentos mostraram que hormônios que ativam a adenilato ciclase e, consequentemente a cAMP, estão intimamente relacionados a degradação de glicogênio, confirmando o papel desse segundo mensageiro. A cAMP também pode ser ativada através de proteínas G, já vista anteriormente em outras postagens. 

Proteína Quinase A - trabalha juntamente com o cAMP. O efeito do AMP cíclico na interconversão de glicogênio-glicose é feito por meio da regulação de uma enzima chave: a proteína quinase A (PKA), esta então fosforila e modula a atividade de duas enzimas-chave, a fosforilase quinase e a glicogênio sintase, as quais estão envolvidos na regulação de metabolismo do glicogênio. O envolvimento de uma cascata de transdução é importante para amplificar o sinal original, fazendo com que a amplificação de um único sinal hormonal leve à liberação de um grande número de moléculas de açúcar.

Fosfodiesterases - terminam a sinalização do cAMP por meio da conversão de cAMP em 5'AMP, possuindo um papel fisiológio crucial. Pois, foi confirmado que eles regulam a ativação plaquetária, o relaxamento vascular, a contração do músculo cardíaco e a inflamação. Sendo importante na formulação de alguns fármacos, por exemplo, as metilxantinos, que tem sido utilizado como broncodilatador em pessoas que fazem tratamento da asma. 

Referências Bibliográficas:

Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.

NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002

7ª Postagem - Regulação da Transcrição por hormônios esteróides

Os hormônios esteroides agem diferente das outras moléculas já vistas nesse blog, pois atuam diretamente no núcleo. 

Os esteroides são hidrofóbicos, por isso possuem dificuldade em serem transportados pelo sangue, assim ligam-se as proteínas plasmáticas para se transportarem de seu local de liberação até seus tecidos alvos. Quando chegarem as células alvos, se difundem facilmente pela membrana plasmática e se ligam a proteínas receptoras no núcleo. 

Ao se ligar com o receptor, o hormônio esteroide desencadeia uma mudança conformacional nas proteínas receptoras e estas agora são capazes de interagir com sequências que regulam a expressão gênica, essas sequências são conhecidas como elementos de resposta hormonal - HREs. 

O hormônio ligado ao receptor pode aumentar ou suprimir a expressão gênica de genes próximos ao HREs. Para que todo esse processo ocorra são necessários horas ou dias. 

Assim, os passos são:

1. O hormônio H, com suas proteínas séricas, se difunde através da membrana plasmática e se liga as proteínas receptoras (Rec); 
2. A ligação do hormônio promove a mudança conformacional da proteína receptora, esta de liga ao DNA adjacente ao gene;
3. A ligação afeta a transcrição do gene adjacente, aumentando ou diminuindo a formação do RNA mensageiro;
4. Os níveis alterados de produtos gênicos é resultado da resposta hormonal.

RELAÇÃO CLÍNICA

O medicamento tamoxifeno é utilizado para tratar o câncer de mama. Em alguns tipos de câncer de mama, a atividade do estrógeno é marcante, como este é um hormônio esteroide sua resposta celular é dada através da transcrição gênica. O tamoxifeno é um antagonista do estrógeno, ele se liga as proteínas receptoras do estrógeno e compete com ele, mas não possui nenhuma resposta celular. Consequentemente, o tamoxifeno diminui ou pará o crescimento de células cancerosas no câncer de mama dependente de estrógeno. 

Outro fármaco que se utiliza de uma técnica parecida é RU486, neste caso ele é um antagonista da progesterona e compete com ela pela ligação com seus receptores, seu efeito é interromper gravidezes inciais, visto que a progesterona é um hormônio necessário para a implantação e manutenção do embrião no útero. 

Referências Bibliográficas:

Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.

NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002

6ª Postagem - Transdução Sensorial da Visão

A detecção da visão e de outros sentidos é fundamentalmente semelhante as transduções de sinais já vistas nesse blog. O sinal é  amplificado por processos que envolvam canais iônios ou segundos mensageiros. 

No olho humano, um feixe de luz chega a um grupo de neurônios especializados, que podem ser de dois tipos:

1. Bastonetes - ajudam a discriminar quando a pouca luz, mas não é sensível a cores;
2. Cones - e sensível as cores. 

Ambos são formados em duas partes, um segmento externo que possui a proteína rodpsina. E um segmento interno que contém o núcleo e as mitocôndrias. Esses neurônios, como os demais outros, possuem um potencial elétrico transmembrana, que é possível graças a atividade ATPase Na+ e Ca2+, além dos canais iônicos dependentes de cGMP. 

De modo geral, a processo da visão ocorre porque a luz induz a diminuição de cGMP, fazendo com que o canal iônico se feche. Logo, a membrana irá se torna hiperpolarizada devido a atividade da ATPase Na+ e K+. 

Mas como a luz consegue diminuir as taxas de cGMP?

A resposta está na rodpsina, que é uma proteína com 7 α-hélice que atravessam a membrana. (imagem). Veja em detalhes o que acontece: 

1. A luz ativa a rodpsina;
2. A rodpsina interage com uma segunda proteína, transducina(T), que é análoga a proteína G, catalisando a transformação de GTP em GDP e a separação das subunidades T (α, β, γ). Assim como na proteína G, a subunidade Tα se separa da subunidade Tβγ. 
3. Tα-GTP ativa a PDE, que é a enzima cGMP fosfodiesterase(PDE), responsável pela transformação de cGMP em 5'-GMP, o que a inativa. 
4. A inativação de cGMP bloqueia os cânais iôniocos de Na+ e Ca2+, suprepolarizando a membrana.(Veja a imagem abaixo com mais detalhes) 

Esse processo acarenta em grande amplificação, devido a cascata enzimática. Uma única molécula de rodpsina excitada ativa 500 moléculas de transducina, que ativa logo após uma PDE, que por fim, hidrolisa 4200 moléculas de cGMP. 

Vale ressaltar que a rodpsina abosorve comprimento de onda verde azulado e adquire portanto uma cor avermelhada, para outros comprimentos de ondas existem outras opsinas, que estão presentes nos cones, por isso eles são especialistas em distinguir as cores. Essas outras opsinas são:

1. Fotopsina I - absorve o espectro amarelo;
2. Fotopsina II - absorve o verde;
3. Fotopsina III - absorve o violeta.

RELAÇÃO CLÍNICA

Como uma pessoa com cegueira noturna enxerga

A rodpsina é formada de uma parte proteica e uma não-proteica, essa última é chamada de 11-cis-retinal e é derivada da vitamina A. Assim, a deficiência de retinol faz com que corpo não produza rodpsinas adequadamente, o que causa a Cegueira Noturna - uma patologia em que o indivíduo sente dificuldade em enxergar na penumbra. Nesse caso a doença pode ser tratada através de suplementação oral de vitamina A.  

Fontes: 

Bioquímica médica básica de Marks / Colleen Smith, Allan D. Marks, Michel Lieberman ; tradução Ângela de Mattos Dutra ... [et al.] – 2.ed. – Porto Alegre : Artmed, 2007.

NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002

http://drauziovarella.com.br/letras/d/deficiencia-de-vitamina-a-xeroftalmia/

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1413-81232010000700008&script=sci_arttext